di Anna Balestrieri
Un nuovo studio condotto dal Weizmann Institute of Science, in collaborazione con ricercatori della Rowan University del New Jersey, mette in discussione una convinzione radicata nella genetica: quella secondo cui le mutazioni del DNA si produrrebbero in maniera sostanzialmente casuale.
Secondo i ricercatori, la probabilità che un danno al DNA venga corretto dipende anche dalla forma fisica assunta dalla molecola nel punto interessato. Alcune configurazioni faciliterebbero l’azione degli enzimi incaricati della riparazione, mentre altre potrebbero ostacolarla, aumentando la probabilità che il danno diventi una mutazione permanente.
Non conta soltanto il codice genetico
Il DNA viene generalmente rappresentato come una lunga sequenza composta da quattro “lettere” chimiche – A, T, C e G – organizzate in miliardi di combinazioni. Quando la molecola subisce un danno, particolari enzimi intervengono per riconoscerlo e ripararlo.
Se questo meccanismo non funziona correttamente, il danno può trasformarsi in una mutazione stabile e contribuire allo sviluppo di patologie, tra cui diversi tipi di tumore.
Il gruppo guidato dal dottor Ariel Afek ha cercato di comprendere perché alcuni punti danneggiati del DNA vengano corretti con grande efficienza mentre altri rimangano invece irrisolti.
La risposta, secondo lo studio, non dipenderebbe soltanto dalla presenza del danno in sé, ma anche dalle sequenze che lo circondano e dalla struttura tridimensionale che queste producono.
“Il contesto fisico locale attorno al danno può influenzare fortemente il modo in cui viene riparato”, ha spiegato Afek, sottolineando come differenti curvature o torsioni del DNA possano modificare drasticamente l’efficienza del processo di riparazione.
Milioni di sequenze analizzate in laboratorio
Per verificare questa ipotesi, i ricercatori hanno sviluppato speciali microchip di DNA in grado di analizzare contemporaneamente migliaia di sequenze genetiche differenti.
In laboratorio sono state prodotte milioni di diverse configurazioni del DNA mantenendo il danno nella stessa posizione, così da poter osservare come il comportamento degli enzimi di riparazione cambiasse in funzione delle lettere presenti prima e dopo il punto danneggiato.
A queste osservazioni sperimentali sono state affiancate sofisticate simulazioni informatiche delle interazioni tra gli atomi e algoritmi capaci di confrontare i risultati ottenuti con i grandi database genetici dei tumori umani.
Per la prima volta i ricercatori sono riusciti a descrivere in modo sistematico le “preferenze” degli enzimi di riparazione, individuando alcune delle caratteristiche che possono renderli più o meno efficienti.
Quando il DNA si piega, l’enzima riesce a intervenire meglio
Le simulazioni tridimensionali hanno evidenziato un meccanismo particolarmente interessante.
Quando le sequenze che circondano un danno inducono il DNA a piegarsi e restringersi, nella zona interessata può concentrarsi una carica elettrica negativa. Questa configurazione tende ad attirare maggiormente gli enzimi di riparazione, favorendo il loro legame con la molecola e aumentando le possibilità che il danno venga corretto.
Al contrario, quando il DNA assume una conformazione più piatta e priva di quella particolare concentrazione di carica, l’enzima può avere maggiori difficoltà nel riconoscere e riparare il punto danneggiato.
Il risultato è importante perché suggerisce che il codice genetico non abbia soltanto una funzione “informativa”: la sequenza delle lettere modifica anche le proprietà fisiche del DNA e, attraverso di esse, può influenzare il destino di una mutazione.
Il confronto con i tumori umani
Uno degli aspetti più significativi dello studio è arrivato dal confronto tra gli esperimenti di laboratorio e i dati provenienti da tumori reali.
Il gruppo del Weizmann Institute ha incrociato i propri risultati con database come il Cancer Genome Atlas. Le sequenze che in laboratorio rendevano più difficile l’azione degli enzimi di riparazione coincidevano con alcune delle aree nelle quali, nei tumori umani, le mutazioni si accumulano con maggiore frequenza.
La struttura locale del DNA potrebbe quindi contribuire a spiegare perché alcune zone del genoma siano molto più vulnerabili alle mutazioni rispetto ad altre.
Per Bennett Van Houten, professore dell’Università di Pittsburgh non coinvolto nella ricerca, il lavoro potrebbe avere un impatto duraturo nel settore, proprio perché mostra come le sequenze circostanti possano modificare la struttura fisica del DNA e quindi la capacità degli enzimi di riconoscere il danno.
Possibili conseguenze per la ricerca sul cancro
Le implicazioni sono potenzialmente importanti soprattutto per lo studio dei tumori.
Agenti esterni come la radiazione ultravioletta o i processi di ossidazione possono danneggiare il DNA, ma non tutti i danni hanno la stessa probabilità di trasformarsi in mutazioni permanenti.
Comprendere perché gli enzimi riescano a intervenire efficacemente in alcuni punti e non in altri potrebbe, in futuro, aiutare gli scienziati a prevedere meglio dove nasceranno determinate mutazioni e a progettare strategie terapeutiche più mirate.
Tra le prospettive indicate dai ricercatori figura anche la possibilità di modificare o progettare enzimi di riparazione più efficienti, con potenziali applicazioni non soltanto nel trattamento dei tumori ma anche di altre patologie legate al danneggiamento genetico, comprese alcune malattie neurodegenerative.
Una scoperta importante, ma le terapie sono ancora lontane
Gli stessi autori invitano tuttavia alla prudenza. Lo studio contribuisce a chiarire uno dei meccanismi fondamentali che determinano la formazione delle mutazioni, ma non significa che siano già disponibili nuove cure contro il cancro.
Prima che queste conoscenze possano trasformarsi in terapie concrete saranno necessari ulteriori studi e una comprensione molto più ampia dei numerosi fattori che influenzano la riparazione del DNA all’interno dell’organismo.
Afek ha definito i risultati soltanto “la punta dell’iceberg”, sottolineando quanto rimanga ancora da scoprire sui meccanismi che determinano se un danno genetico verrà riparato oppure diventerà una mutazione permanente.
La scoperta apre però una nuova prospettiva: le mutazioni non dipenderebbero esclusivamente dal caso, ma anche dall’architettura stessa del DNA. Capire questa relazione potrebbe diventare, negli anni a venire, uno degli strumenti più importanti per comprendere l’origine molecolare di tumori e altre malattie genetiche.
